Η αταξία ανήκει στα εκφυλιστικά νοσήματα του κεντρικού νευρικού συστήματος
(ΚΝΣ) όπου η εκφύλιση επικρατεί στην παρεγκεφαλίδα και στα νωτιαίο-παρεγκεφαλιδικά
δεμάτια και χαρακτηρίζεται από πολύ μεγάλη ετερογένεια στην αιτιολογία και στα κλινικά
φαινοτυπικά χαρακτηριστικά. Η εύρεση νέων γονιδίων που επάγουν αταξία σε
οργανισμούς μοντέλα συμβάλει στην κατανόηση των παθογενετικών μηχανισμών και στην
αντιμετώπισή της .
Μέσω διαδικασιών τυχαίας μεταλλαξογένεσης στο ποντίκι έχουμε δημιουργήσει ένα
νέο μοντέλο αυτοσωμικής υπολειπόμενης αταξίας. Ο φαινότυπος περιλαμβάνει πλάγιασμα
κατά το περπάτημα με απροσδιόριστα συνεχή αλλαγή κατεύθυνσης, επιληπτικές κρίσεις,
μειωμένο βάρος και πρόωρη θνησιμότητα.
Στα πλαίσια της παρούσας μελέτης κατέστη δυνατή μία λεπτομερής χαρτογράφηση
του γονιδιώματος με γενετικούς πολυμορφικούς δείκτες (SSLPs, SNPs) και η αλληλούχιση
γονιδίων που ήταν πιθανά να φέρουν την μετάλλαξη. Η πειραματική αυτή διαδικασία
οδήγησε στην εύρεση του γονιδίου που φέρει την μετάλλαξη, το οποίο ανήκει στην
οικογένεια των μιτοχονδριακών μεταφορέων SLC (Solute Carriers). Πρόκειται για ένα νέο
και αχαρακτήριστο μέλος της οικογένειας αυτής όπου ανήκει ένας μεγάλος αριθμός
γονιδίων, οι πρωτεΐνες των οποίων βρίσκονται στις εσωτερικές μιτοχονδριακές μεμβράνες
και εξειδικεύονται ανάλογα με τα είδη των υποστρωμάτων που μεταφέρουν προς και από
την μήτρα του μιτοχονδρίου.
Σκοπός της έρευνας αυτής είναι ο φαινοτυπικός, γενετικός, και μοριακός
χαρακτηρισμός του νέου αυτού μοντέλου αταξίας. Η περαιτέρω έρευνα θα οδηγήσει στην
κατανόηση των παθογενετικών μηχανισμών στο νέο αυτό μοντέλο μέσα από την
ιστοπαθολογική ανάλυση του μοντέλου και την σύγκριση με γνωστές ασθένειες στον
άνθρωπο αλλά και τον κυτταρικό και μοριακό χαρακτηρισμό με στόχο την ανάλυση της λειτουργίας της φυσιολογικής και της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης.
Ataxia belongs to the neurodegenerative diseases of the central nervous system, where it
primary affects the cerebellar cortex of the brain and it is characterized by a great
heterogeneity in the rationale and in the clinical phenotypic characteristics. The discovery
of new genes that induce ataxia to model organisms contract to the realization of the
pathogenetic mechanisms and how to face it.
Via procedures of random mutagenesis in the mouse we have created a new model of
autosomal recessive ataxia. The phenotype includes leaning while walking with unspecified
continuous change of direction, episodic crises of consciousness, loss of body weight and
premature lethality.
Within this specific study, a detailed linkage genetic analysis using genome-wide
polymorphic markers (SSLPs, SNPs) and the sequencing of genes that were possible to
provoke the mutation were achieved. This experimental process led to the identification of
a gene that carries the mutation, a gene that belongs to the family of the mitochondrial
carriers SLC (Solute Carriers). It is about a new unspeakable member of this family in
which a large number of genes belongs, their proteins are positioned in the internal
mitochondrial membranes and are specialized depending on the types of substrate they
carry to and from the mitochondrial matrix.
The aim of this study is the phenotypic, genetic and molecular specific characterization of
this new model of ataxia. Further research will lead to the thorough understanding of the
pathogenetic mechanisms in this new model through the histopathological analysis of this
specific model and its comparison with well known diseases in humans and furthermore the
cellular and molecular characterization aiming to the analysis of both the normal and the
mutant protein.
